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肿瘤相关巨噬细胞（TAM）

news 2025/7/19 12:12:53

巨噬细胞属于固有免疫细胞，具有很强的变形运动能力，可以吞噬杀伤清除病原体。除了吞噬作用，巨噬细胞也是专业的专职抗原呈递细胞，具有摄取、加工提呈抗原引发适应性免疫应答的能力；表达MHC-I和MHC-II分子，并控制记忆CD4+和CD8+T细胞反应。与DC细胞相比，巨噬细胞不能有效地激活naive T 细胞，因为它们（a）通常不会在次级淋巴器官中迁移，（b）表达的共刺激分子水平低于成熟树突细胞。

1.起源和招募

巨噬细胞有两种不同的发育途径。简而言之，组织驻留型巨噬细胞由胚胎前体（胚胎卵黄囊和胎肝祖细胞）（embryonic precursors (fetal yolk sack or fetal liver progenitors)）发育而来，单核细胞源性巨噬细胞由骨髓中的造血干细胞（bonemarrow haemopoietic cell progenitors）发育而来。

组织常驻巨噬细胞广泛分布于体内，根据其所处的位置不同命名不同。巨噬细胞在中枢神经系统称为小胶质细胞、肝脏中为Kuffer细胞、骨组织中为破骨细胞等等。单核细胞来源的巨噬细胞作为巨噬细胞补充的储存库，并在病理中被招募。

人类巨噬细胞分化因子有三种：巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、IL-34和粒细胞M-CSF。这些CSF维持单核细胞存活，促进其分化为巨噬细胞，并在产生具有不同表型和功能的细胞时控制巨噬细胞的极化。在感染或组织损伤的情况下，当挑战太大而无法仅由驻留的巨噬细胞处理时，巨噬细胞的循环前体单核细胞被招募并分化为巨噬细胞。

单核细胞向肿瘤募集涉及多种途径，最突出的募集配体/受体是M-CSF/CSF-1R、CCL2/CCR2、CX3CL1/CX3CR1、CCL3/CCR1、CCL3/CCR 5、CCL5/CCR5和VEGF-A/VEGFR1配体-受体相互作用。M-CSF和CCL2是参与单核细胞募集到组织中的主要趋化因子。

2.分型

巨噬细胞是高度可塑性的细胞，在响应微环境信号，如趋化因子和细胞因子分化/极化成具有特定功能的不同表型。目前的巨噬细胞分类是基于它们的功能和对极化剂的反应。传统上，非极化巨噬细胞被称为M0 (naïve)，所有其他巨噬细胞表型被分为M1（经典）和M2（非经典）。M2亚型包括M2a、M2b、M2c、M2d。

M1型巨噬细胞

M1型巨噬细胞通过IFN-γ（Th1产生）和脂多糖(LPS) 等细胞因子诱导，产生促炎细胞因子，如 IL-6 和 TNF-α，参与促炎反应，具有抗肿瘤、清除凋亡细胞及坏死组织的能力。

M2型巨噬细胞

M2型巨噬细胞由 Th2 细胞产生的 IL-4、IL-5 和 IL-13 等细胞因子诱导的，通过分泌抗炎细胞因子，如IL-10 和 TGF-β，Arginase-I，产生抗炎反应，参与肿瘤血管的生成和细胞外基质的重塑，还可以通过下调M1型巨噬细胞介导的功能和适应性免疫来控制炎症反应，从而发挥促肿瘤进展的作用。

IL-10、糖皮质激素、免疫复合物和M-CSF受体配体也诱导不同的M2型亚群，其表型与IL-4诱导的巨噬细胞不同。M2细胞参与生理（即免疫防御、组织重塑、免疫稳态）和病理过程（即肿瘤相关的免疫抑制、慢性炎症、组织破坏和纤维化）。

在特定的微环境中，M1和M2巨噬细胞也可以相互转化。与传统的M1/M2表型不同。由于肿瘤细胞的异质性，在同一肿瘤中，不同表型和功能的TAM群体共存，复杂性增加。已知同一微环境中存在多种巨噬细胞。

3.肿瘤相关巨噬细胞（Tumor Associated Macrophages）

TAM指浸润在肿瘤细胞周围的巨噬细胞。致瘤性肿瘤微环境（TME）的 TAM 浸润增加，其存在与肿瘤进展、治疗耐药性和低生存率密切相关。靶向 TAM 的主要机制包括：阻断招募、刺激复极化和耗竭方法。

免疫抑制剂（ICIs）的疗效由肿瘤免疫微环境（TIME）决定。TAM是TIME最丰富的免疫群体，具有强大的免疫抑制能力。TAM支持癌症细胞生长和转移，并对TIME的适应性免疫细胞介导免疫抑制作用。TAM可通过多种机制抑制T细胞的抗肿瘤活性，包括PD-L1等免疫检查点分子的表达，IL-10 和 TGF-b 等抑制性细胞因子的分泌，以及L-精氨酸等代谢产物的消耗。

与组织稳态相比，癌症的特点是单核细胞募集和/或组织巨噬细胞的扩增增加，这两种细胞群都参与了肿瘤的发生。在肝细胞癌中也观察到单核细胞巨噬细胞向肝脏募集（48）。

1. 抗肿瘤 TME 特点

（1）存在多种类型的免疫细胞：Th1、CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、M1巨噬细胞、N1中性粒细胞、NK和DC。

（2）促炎生物活性分子：抗肿瘤细胞因子（IL-2、IL-12、IFNg）、生长因子（GM-CSF）和趋化因子（CXCL9）、CXCL10）。

2. 促肿瘤 TME 特点

（1）免疫细胞群包括：M2巨噬细胞、Th2、髓源性抑制细胞（MDSC）、N2中性粒细胞、耐受性树突状细胞（tDC）和 Tregs。

（2）致瘤生物活性分子，包括致瘤因子：IL-4、IL-6、IL-10、TGF-b、IFN-γ；血管生成因子：VEGF；生长因子：GM-CSF、EGF、肝细胞生长因子（HGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）；趋化因子：CCL2。

M-CSF（也称为CSF-1）是参与单核细胞募集和M2极化以及组织内巨噬细胞自我更新的重要分子，晚期肿瘤患者高表达M-CSF。

TME由各种成分组成，如肿瘤基质细胞（癌症相关成纤维细胞）、血液和淋巴血管系统、免疫细胞（巨噬细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、树突状细胞等）和非细胞成分，如细胞外基质和信号分子。TME的复杂结构意味着某些细胞群和/或生物分子的存在并不总是表明肿瘤进展或抑制。例如，IFNg主要以其抗肿瘤活性而闻名，但已被证明通过诱导肿瘤中PDL1的上调具有抗肿瘤特性。